Ce manga est centré sur la vie d’une énergique et joyeuse petite fille de 5 ans, Koiwai Yotsuba, venant de la campagne pour habiter la ville. Chacune de ses découvertes donne lieu à un chapitre comprenant nombre de gags et de comiques de situation, à cause de son inexpérience du milieu urbain et son jeune âge.

La maison qu’elle habite avec son père se trouve voisine de celle de la famille Ayase où habitent trois autres filles plus âgées dénommées Ena, Fuuka et Asagi. La première rencontre donne lieu à une course poursuite, Yotsuba rencontrant Fuuka s’enfuit ayant bien retenu de son père de « ne pas parler aux étrangers », alors que de son coté celui-ci s’était déjà présenté à la famille Ayase. S’en suit au fil des chapitres la vie quotidienne parfois tumultueuse, souvent amusante de Yotsuba et de son père dans leur nouvel habitat.

On rencontre divers personnages au fil des chapitres tels Takashi Takeda, ami du père de Yotsuba, aussi appelé Jumbo en raison de sa corpulence impressionnante (il fait plus de 2 mètres), Miura Hayasaka, amie de Ena et Torako, amie de Asagi.